La historia de Mafia 3 nos cuenta cómo el veterano de la guerra de Vietnam Lincoln Clay vuelve a New Bourdeaux (basada en Nueva Orleans) y se incorpora a su banda. Sin embargo, ésta es traicionada por el amo de la ciudad, Sal Marcano, y Lincoln tendrá que buscar venganza de sus hermanos de la mafia negra asociándose con otras organizaciones como la mafia haitiana, la italiana de Vito (protagonista de Mafia II) o la irlandesa.
El título tiene una duración de varias decenas de horas a lo largo de sus misiones y de su multitud de misiones secundarias.
Mafia III no tiene modo multijugador.
Misión 1: ¿Por qué arriesgarse?
El juego comienza con una operación de robo en un almacén, aprovecha la tranquilidad de la zona para aprenderte los controles.
Entra en el despacho del fondo y decide si quieres acabar con el guardia que está amordazado o no.
El hecho de dejarle vivo o no hará que más adelante tengas una conversación sobre qué ha pasado con uno de los guardias.
Recoge las llaves que verás en el suelo y sal por la puerta que verás a la izquierda del furgón para salir del exterior y sube al asiento del conductor. Sigue el camino hasta el punto marcado, eres libre de elegir la ruta que quieras pero sobretodo procura no llamar la atención para que no te persiga la policía.
Cuando llegues al punto marcado habrás completado la misión.