Las misiones principales son aquellas que tendremos que completar para seguir la trama principal de Nioh. El objetivo principal en estas misiones será el de derrotar al jefe final correspondiente.
Durante estas misiones hay que tener en cuenta que tendremos que recoger ciertos coleccionables llamados Kodamas y también bañarnos en unas Fuentes termales.
En caso de no recoger todos los coleccionables la primera vez que realicemos la misión podremos volver a repetirla en cualquier momento pero hay que tener en cuenta que habrá que completar de nuevo toda la misión.
Antes de comenzar la misión hay que asegurarse de que llevamos todos los suministros que nos puedan hacer falta y también haber repartido todos los puntos de experiencia para subir niveles y completarla con mayor facilidad.