Resident Evil Revelations 2 cuenta con una gran variedad de enemigos, algunos solo los veremos en los capítulos de Claire y otros en los capítulos de Barry.
Las dos compañeras de los protagonistas tienen recursos para ayudar en el combate contra ellos, es importante conocer sus mecánicas de ataque para acabar con ellos sin problemas (en el modo asalto veremos los restantes enemigos que incorpora el juego).
Arañas Látigo: Arañas que mataremos sin ningún problema con el cuchillo (no cuentan para las medallas de matar enemigos a cuchillo).
Orthrus: El equivalente a los perros Zombie, con el sistema de apuntado del juego son de lo más escurridizo, cuidado con sus embestidas.
Afligidos: Estos seres atacan cuerpo a cuerpo, corriendo y dando saltos con sus armas, disparándoles a la cabeza o deslumbrándoles con Moira no nos costará nada acabar con ellos, cuidado si hay varios. La esquiva contra ellos es muy eficaz. Algunos tienen bultos rojos en la cabeza, cuidado al matar a estos que dejan bolas de pus por el suelo que explotan cuando pasamos sobre ellas. Y cuidado en general con que pueden convertirse en Sploders en capítulos avanzados.
Rotten: Seres putrefactos, a diferencia de los Afligidos son lentos pero con un ataque físico mayor, la esquiva va muy bien contra ellos, cuidado que muchas veces nos los encontramos arrastrándose por el suelo
Sploder: Estos seres son Afligidos que se hinchan y se acercan a nosotros para explotar, aparte del daño recibido por la explosión nos cegarán durante un rato, siempre hay que tenerlos lejos y eliminarlos cuanto antes, si podemos aprovechar para que dañen a otros enemigos mejor que mejor.
Glasp: Estos molestos insectos, son invisibles, solo puede verlos Natalia con su visión, mucho cuidado con ellos pues nos matan directamente si nos cogen y es su único ataque, cuando se nos distorsione la visión indica que hay uno cerca. Las bombas de humo también revelan su posición y es la única manera de poder matarlos con el cuchillo.
Cabeza de Hierro: Enemigos grandes y fuertes armados con mazas y otros artilugios y protegidos en la cabeza con un extraño casco de hierro, se les puede cegar. Mucho cuidado cuando nos salga uno al paso, son lentos pero muy resistentes y con un amplio rango de ataque, si nos dan un mazazo es muy probable que nos causen heridas graves y nos desangremos en cuyo caso necesitamos un torniquete para no seguir perdiendo salud, la esquiva es más complicada que contra los enemigos pequeños gracias a su rango de ataque. También se les puede rematar.
Revenant: Abominaciones echas a partir de trozos de cadáveres, estos enemigos son rápidos y peligrosos, su principal característica es que solo pueden ser derrotados disparando en un punto concreto (bulto naranja) pero para verlo debemos primero dispararles para quitarles la capa que lo recubre, pueden tenerlo en 5 puntos diferente, Cabeza, Extremidades superiores, Extremidades inferiores. Con Natalia localizamos fácilmente el punto para ahorrar munición. Cuando les tiremos al suelo tras descubrir su punto débil cuidado que pueden desplazarse muy rápidamente actuando como arañas Cuidado con sus agarres, son difíciles de esquivar. Los hay de 3 tipos, normales, los que llevan como dos sierras en el brazo (mas agresivos) y los que tienen un brazo enorme (si nos golpean con él explota y nos ciegan), los Molotovs van muy bien contra estos enemigos.
Slinger: Abominaciones que nos disparan desde lejos, el problema es que son bastante certeros con sus proyectiles y aparte del daño recibido nos ciegan, cuando veamos a uno aparecer a dispararle en el bulto naranja antes de que pueda fastidiarnos el combate.
Vulcano: Enemigos poderosos que disparan fuego, llevan un barril y una antorcha con el que lo cargan y nos disparan proyectiles incendiarios, son bastante resistentes y persistentes, a huir siempre en cuanto estén a punto de disparar, y para tumbarlos sin problemas disparos certeros a la cabeza.
Dhurlga: Otro enemigo poderoso, recubierto su punto naranja de tentáculos y con una enorme pinza que usan para golpearnos, cuidado con este enemigo que si nos coge con la pinza nos mata directo, son muy resistentes y también utilizan su pinza para cubrir su punto débil, nunca estar cerca de ellos ya que tienen un rango de ataque elevado, los Molotovs nos vienen bien para eliminar rápidamente sus tentáculos y tener más opción de disparo contra su punto débil.
Pedro: Nuestro compañero, poseído por el miedo se convierte en un enemigo poderoso y muy peligroso (consultar capítulo 2).
Neil: Nuestro antiguo jefe, se transforma en una abominación mutante muy poderosa. La forma de matarlo influye en el final que veremos al acabar el juego (ver capítulo 3 y 4).
Alex Wesker: La autoridad, la hermana de Wesker, la responsable de todas las desgracias de la isla y sus abominaciones, hará lo que sea por poseer el cuerpo de Natalia y su locura va en aumento (ver capítulo 4).