La mutación (modos de juego que se renuevan semanalmente y que añaden modificadores específicos) de Left 4 Dead 2 titulada Realism Versus se ha convertido en un modo de juego permanente.
Este modo de juego ha sido votado por un 68% de los jugadores a favor de que se vuelva una modalidad de juego definitiva, y Valve ha decidido hacer caso a la mayoría.
En esta modalidad desaparecen los ítems, y la identificación mediante interfaz de los supervivientes. Del mismo modo, los zombis se hacen mucho más fuertes, y los golpes son letales de manera instantánea en determinadas circunstancias.
La nueva mutación que ha preparado Valve se llama Follow the Liter, y propone seguir un rastro de latas de gasolina que van apareciendo a ritmo de una en cada ocasión.
Estas mutaciones están disponibles para quienes hayan descargado el último contenido del juego, gratuito en PC, pero de pago en Xbox 360.